通过国际合作,科学家们在圣.犹大儿童研究医院利用数据科学、药理学和结构信息,对肾上腺素受体中的每个氨基酸在这种天然配体存在时是如何促进受体活性的进行了原子级调查。

　　他们准确地发现了 氨基酸 控制药物的主要药理特性 连接物 .所研究的肾上腺素受体是G蛋白结合受体(GPCR)家族的成员,这个家族是所有食品和药物管理局(FDA)批准的药物的三分之一的目标。因此,了解gpcrs对天然配体或治疗配体的反应对于开发具有精确影响受体活性的新疗法至关重要。

　　报纸是 出版的 在杂志上 科学 .

　　为了了解手表是如何工作的,你可以把它一个个地拆开,研究每个部件在计时功能中扮演的角色。类似地,在一个蛋白质,如气相化学还原反应中,每种氨基酸在蛋白质对外部信号的反应中可能起着不同的作用。

　　圣公会的研究人员犹大与来自斯坦福大学、蒙特利尔大学、分子生物学MRC实验室和剑桥大学的科学家合作,通过一次替换一个氨基酸来了解该受体中每个氨基酸的作用,以调节信号反应,从而研究了大象2-肾上腺素能受体。

　　"科学家们了解了基因是如何通过一次破坏细胞功能的。我们问,"为什么我们不把这进一步的一步呢?""让我们来了解每一个氨基酸是如何通过突变一个氨基酸来促进受体的功能的,"共同对应的作者M说。马丹巴布,博士。,来自圣公会朱德的结构生物学系,数据驱动发现卓越中心主任和乔治J。彼得森生物数据科学奖。

　　"在进化过程中,受体中的每一个氨基酸都以某种方式被雕刻出来,以确保它与天然配体结合,在本例中是肾上腺素,并引发适当的生理反应。"

　　在表格中找到功能

　　gpcrs是一种蛋白,它跨越细胞膜,通过向细胞内部传递外部信号,将细胞外部连接到细胞内部环境。在这种情况下,肾上腺素与细胞外的GPCR结合,引起细胞内的反应。

　　当配体结合时,它会引起受体形状的改变,特别是在G蛋白结合的受体细胞内区域。配体和G蛋白的结合部位位于蛋白质的对面,但通过跨越整个蛋白质的复合氨基酸接触网络连接。构象(形状)的变化在GPCR中激活G蛋白,以触发细胞内的下游信号反应。通过对多个组织和gpcrs的影响,包括2r,肾上腺素可以触发战斗或逃跑的反应,如肾上腺素激增。

　　为了了解每个氨基酸在气相化学链反应中的作用,弗兰齐斯卡海登里奇博士。来自马尔堡的菲利普大学,这个项目的领导者和合作者,变异了412种氨基酸中的每一种。然后,她评估了每个突变体对配体肾上腺素的反应,并确定了疗效和效力的经典药理学特性。效力衡量的是配体能引起的最大反应,而效力衡量的是要引起一半最大反应所需的配体量。目的是在原子尺度上揭示每种氨基酸对这些药理学特性的贡献。

　　令人惊讶的是,400多种氨基酸中只有大约80种对这些药理学特性做出了贡献。在这些药物相关的氨基酸中,只有三分之一位于配体或G蛋白与受体结合的区域。

　　巴布说:"观察到有一些氨基酸可以控制功效,有的可以控制功效,还有的可以影响两者。""这意味着,如果你想制造一种更有效或更有效的药物,你现在知道有特定的残留物,新的配体需要影响。"研究人员还指出,每种残留物对功效和效力的贡献并不相等,这意味着在设计新的治疗配体的同时,有更多的机会对药物反应进行微调。

　　"数十年来,人们一直在测量众多的配基受体信号系统的功效和效力。现在我们可以理解蛋白质序列中的特定氨基酸如何影响这些药理学特性。

　　"研究结果的一个有趣方面是,效力和功效可以通过不同的机制相互调节,而不受影响。这为理解基因变异如何影响个体的药物反应提供了基础。来自蒙特利尔大学生物化学和分子医学系的合著作者、免疫学和癌症研究所所长补充说。

　　一个美丽的网络

　　先前的研究说明了当前的活动状态和不活动状态的结构。在此基础上,研究人员开始了一项新的研究。他们研究了三分之二的药理学相关氨基酸以前被证明不参与配体或G蛋白结合是否可能在受体的活跃和不活跃状态之间的过渡中发挥作用。

　　海登赖希说:"我们系统地开始研究活性状态特有的每一个残留接触点,以了解是否所有制造活性状态接触点的氨基酸都是重要的。""

　　研究人员发现 数据科学 系统地整合药理学和结构学数据的框架,揭示了GPCR信号的第一个全面的图像。"当我们将药理学数据映射到结构上时,它们形成了一个美丽的网络,"巴布说。

　　斯坦福大学医学院2012年诺贝尔化学奖得主、合著作者布莱恩·科比尔卡补充说:"它为连接配体结合袋和G蛋白结合部位的异体网络提供了新的见解。"

　　通过理解原子层面的GPCR信号,研究人员乐观地认为,他们可以开始更深入的探索

　　海登赖希说:"我们现在知道了哪些变种人要追求哪些,那些只影响效力、效力或两者的突变人。"

　　"现在,我们可以对这些突变体进行分子动力学计算和单分子实验,以揭示异体网络影响传递信号反应的效力和效力的精确机制。这是我们要通过的方向。犹大研究合作的gpcrs包括来自几个机构的pis。"巴布解释说。

　　除了这些"驱动"残留物,参与调解活跃的国家特定接触和影响当变异药理学,巴布和他的同事打算探索其他的关键发现,这项工作揭示。他们的目的是研究"乘客" 氨基酸 这--尽管在活性状态下进行接触--在突变时不会影响功效或效力。

　　他们还对"调节器"残留物感兴趣,这些残留物不会调解 活动状态 -特定接触,但变异时改变药理学。他们的数据科学方法,整合了结构信息和药理学测量,并不局限于2r。它可以扩展到任何气相化学还原反应,以提高我们对控制这类关键药物目标的机制的理解。