金黄色葡萄球菌细菌的扫描电镜。

　　使用一种被称为 深入学习 麻省理工学院的研究人员发现了一类化合物,这些化合物能够杀死美国每年造成10000多人死亡的耐药细菌。

　　在一个 学习 出现在 自然界 研究人员发现,这些化合物能够杀死生长在实验盘中的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和两种小鼠MRSA感染模型。这些化合物对人体细胞的毒性也很低,使它们成为特别好的药物。

　　这项新研究的一个关键创新是,研究人员还能够弄清深入学习模型使用了哪些信息来预测其抗菌素的效力。这种知识可以帮助研究人员设计出更多的药物,这些药物可能比模型所确定的药物更有效。

　　"在这里,我们可以看到这些模型所学到的东西,这些模型预测某些分子将会产生良好的抗生素。我们的工作提供了一个从化学结构的角度看具有时间效率、资源效率和机械洞察力的框架,我们迄今为止还没有采取过这样的方式。

　　该研究的主要作者是艾姆斯、麻省理工学院和哈佛综合研究所的博士后王菲力克斯和柯林斯建议的哈佛医学院前研究生叶丽卡郑。 抗生素-人工智能项目 在麻省理工学院。由柯林斯领导的这个项目的任务是在七年内发现针对七种致命细菌的新型抗生素。

　　可解释的预测

　　在美国,每年感染8万多人的MRSA经常导致皮肤感染或肺炎。严重的病例会导致脓毒症,一种潜在的致命的血液感染。

　　在过去的几年里,柯林斯和他的同事在麻省理工学院的阿卜杜勒拉蒂夫贾米尔医疗机器学习诊所(贾米尔诊所)已经开始使用深入学习来寻找新的抗生素。他们的研究发现了潜在的药物 鲍曼不动杆菌 一种通常在医院里发现的细菌,以及其他许多 耐药菌 .

　　这些化合物是通过深入的学习模型确定的,能够学会识别与之相关的化学结构。 抗菌活性 .这些模型然后筛选数百万种其他化合物,从而预测哪些化合物可能具有强大的抗菌活性。

　　这些类型的搜索已经证明是卓有成效的,但这种方法的一个限制是模型是" 黑匣子 ,"这意味着无法知道模型的预测依据的是哪些特征。如果科学家知道这些模型是如何预测的,那么他们就更容易识别或设计更多的抗生素。

　　"我们在这项研究中所要做的是打开黑匣子,"王说。"这些模型包括大量模拟神经连接的计算,没有人真正知道引擎盖下面发生了什么。"

　　首先,研究人员用大量扩展的数据集训练了一个深度学习模型。他们通过测试大约39,000种化合物对MRSA的抗菌活性来生成这一培训数据,然后将这一数据加上化合物的化学结构信息输入模型。

　　"你可以基本上代表任何分子作为一个化学结构,你也告诉模型,如果该化学结构是否抗菌,"王说。"这个模型是在许多这样的例子上训练的。如果你给它一个新的分子,一个新的原子和键的排列,它会告诉你这种化合物是抗菌的可能性。"

　　为了弄清模型是如何作出预测的,研究人员采用了一种被称为蒙特卡罗树搜索的算法,这种算法被用来帮助建立其他的深入学习模型,如阿尔法果,更易于解释。这个搜索算法使模型不仅可以生成每个分子抗菌活性的估计值,而且还可以预测分子的亚结构可能是该活性的原因。

　　积极活动

　　为了进一步缩小候选药物的范围,研究人员培训了另外三个深度学习模型,以预测这些化合物是否对三种不同类型的人体细胞具有毒性。通过将这些信息与抗菌活性的预测结合起来,研究人员发现了能够杀死微生物同时对人体产生最小的不利影响的化合物。

　　利用这些模型,研究人员筛选了大约1,200万种化合物,所有这些化合物都可以在市场上买到。从这个集合中,模型根据分子内部的化学亚结构,确定了来自五个不同类别的化合物,预测这些化合物对MRSA具有活性。

　　研究人员购买了大约280种化合物,并将其与实验室培养的MRSA进行了测试,使他们能够从同一个类别中识别出两种似乎非常有前途的抗生素候选体。在两个小鼠模型(其中一个是MRSA皮肤感染,另一个是MRSA全身感染)的测试中,每种化合物都将MRSA种群减少了10倍。

　　实验表明,这些化合物通过破坏细菌在细胞膜上维持电化学梯度的能力来杀死细菌。这种梯度对于许多关键细胞功能是必需的,包括产生三磷酸三磷酸酯(细胞用来存储能量的分子)的能力。科林斯实验室在2020年发现的一种可能的抗生素,哈利金,似乎是通过一种类似的机制工作的,但它是革兰氏阴性细菌(细胞壁薄的细菌)特有的。MRSA是一种革兰氏阳性菌,细胞壁较厚。

　　"我们有很强的证据表明,这个新的结构类通过选择性地消散细菌中的质子动力,对革兰氏阳性病原体起作用,"王说。"这些分子选择性地攻击细菌细胞膜,其方式不会对人类细胞膜造成重大损害。我们大大增强了 深入学习 这种方法使我们能够预测这种新的结构性抗生素,并使我们能够发现它对人体无害。 人类细胞 ."

　　研究人员把他们的发现 菲雷生物学 这是由柯林斯等人创办的一个非营利性的项目,是人工智能抗生素项目的一部分。非营利组织现在计划对这些化合物的化学性质和潜在临床用途进行更详细的分析。与此同时,柯林斯的实验室正在根据这项新研究的结果设计更多的药物候选人,并利用这些模型寻找能够杀死其他类型细菌的化合物。

　　他说:"我们已经在利用基于化学亚结构的类似方法来设计新的化合物,当然,我们可以很容易地从盒子里采用这种方法来发现针对不同病原体的新型抗生素。"

　　除了麻省理工学院、哈佛大学和广义研究所,论文的贡献机构是综合生物科学公司。,德国德累斯顿的怀斯生物工程研究所和莱布尼兹聚合物研究所。